次年正月，他翻過太行山，經過10天的猛攻，大破河東守軍。更始帝隨即派出10萬大軍攻打鄧禹。
雖然鄧禹初戰失利，但他并未聽取朱鮪的撤離建議，反而僅用三天時間便重整旗鼓。在更始軍進攻之時，鄧禹趁勢猛攻，最終反敗為勝，遂定河東。
劉秀隨后建立東漢，登基為帝，定都洛陽。24歲的鄧禹被封為大司徒。此時，更始政權由于遭受兩面打擊已經無力抵抗，最終被赤眉消滅。赤眉軍則燒殺搶掠并占領了長安。
要論領兵打仗，鄧禹的作戰水平在云臺二十八將中其實并不出色，甚至還有一個“長敗將軍”的稱號。當時的赤眉有數十萬大軍盤踞在長安，而長安在戰爭的摧殘下已經空空如也。
為了補充糧草，赤眉軍只能劫掠扶風。
鄧禹抓住機會進駐長安，然而離開的赤眉軍卻被隴右的割據勢力擊敗，再加上冰天雪地，凍死了很多士兵，只能選擇再次折返長安。
鄧禹因此遭遇了赤眉的背水一戰，最終敗走撤至高陵。
其實鄧禹在失利之前已經犯了很大的錯誤。在赤眉軍剛剛占領長安時，主要任務是燒殺搶掠，補充物資。劉秀曾下旨讓鄧禹趁機進攻，但鄧禹并未聽命，直到赤眉撤出之后方才入駐。
此時的長安已經空空如也，根本沒有糧草補給。再加上赤眉軍與鄧禹背水一戰，士氣和人數方面均占上風。
鄧禹在這場戰斗中失利，撤至高陵時已是糧草皆無，軍中士兵只能依靠野菜充饑。
劉秀見鄧禹失利，立即下令讓他返回，并囑咐切勿妄動進兵。然而鄧禹自認慚愧，依然多次派出饑餓的士兵攻打赤眉，結果全部戰敗。之后劉秀派出馮異前往關中代替鄧禹。
鄧禹執意聯合馮異攻打赤眉。當時馮異認為應該誘敵深入，在前后夾擊，只有這樣方能獲勝。
然而鄧禹急于立功，直接派人與赤眉開戰，結果又遭打敗。
鄧禹和馮異帶人出擊，最終損失3000余人，鄧禹僅帶24名士兵逃出，馮異也被擊敗并逃至鄠縣。戰后，鄧禹深知犯下大錯，隨即上交了大司徒和侯印。
不過，僅過數月，鄧禹又被劉秀拜為右將軍。九年之后，天下平定，劉秀大封功臣，35歲的鄧禹受封高密侯。
到了漢明帝劉莊執政時期，為了追思父親光武帝的諸位功臣，讓人畫出了28位開國大將的畫像，成為云臺二十八將。鄧禹位列28星宿之首。
有人也許會有疑問，鄧禹的戰績其實并不突出，甚至違抗命令犯下大錯，為何能被置于首位？其實云臺二十八將的排名并非僅以戰績為標準。
雖然鄧禹的作戰水平并不十分優秀，但他更像張良和李善長這樣的謀士，有著非常出色的戰略和政治眼光。
比如在更始政權建立后，曾有諸多豪杰舉薦21歲的鄧禹加入，但他面對唾手可得的利益并未動心，甚至多次拒絕邀請。而他在得知劉秀前往河北時，卻立即動身渡河投奔。
在追隨劉秀之初，他就曾建言：各方勢力、軍事庸人崛起，旨在發財圖樂，并無深謀遠慮。
于是他建議劉秀招攬四方英雄，并在之后為劉秀推薦了多位人才，這些人才均才智出眾，為劉秀立下諸多功勞，其中多位將領名列于之后的二十八將之中。
鄧禹還告訴劉秀，古代成大業者不在于土地的大小，而在于厚德裕民。如今天下的百姓渴望明君，只要取悅民心，必成大事。就此，他為劉秀制定了建立高祖之偉業、救萬民于水火的戰略基礎。
鄧禹自己更是貫徹這一路線，在赤眉軍劫掠百姓之時，他嚴明部隊紀律，每到之處都要慰勞人民，使得東漢政權得到了廣泛支持。
劉秀曾給予鄧禹這樣的評價：“鄧禹有云臺之功，中與朕謀，謀為我決勝千里。”天下平靜之后，鄧禹便主動上交兵權，疏遠名士，把主要精力用于侍奉母親和教育子女。